2025年8月26日，中国疾控中心辐射防护与核安全医学所刘青杰在WJIM在线发表了题为“Cannabidiol: Rescuing hematopoietic stem cells from radiation-induced injury”的文章，对军事科学院军事医学研究院高月团队发表于MedComm文章（Cannabidiol restores hematopoietic stem cell stemness in mouse through Atf2–Lrp6 axis after acute irradiation，该论文入选2024年中医药十大学术进展）进行了评述与讨论。

正  文

骨髓作为造血干细胞（Hematopoietic stem cell，HSC）定植场所，对于辐射最为敏感。超过1 Gy的急性电离辐射会导致骨髓严重损伤，临床救治目前尚无可用药物。近期发表于MedComm的研究工作中，高月团队首次报道了大麻二酚（Cannabidiol，CBD）针对急性放射所致造血损伤具有出色的保护作用。

其研究发现，在受到照射后的两周内，CBD可促进HSC干性恢复至正常相近水平。利用单细胞转录组测序和功能实验，作者们解析了辐射所致损伤及CBD诱导的HSC恢复对应的分子特征改变，并验证了Atf2作为CBD诱导的HSC功能恢复的核心转录因子。该工作证明了CBD作为候选放射损伤防护药物的潜能，并为辐射所致骨髓损伤救治药物和靶点提供了参考。

图1. CBD在急性放射暴露后促进HSC功能和数量恢复。在进行放射暴露后，HSC内活性氧水平、凋亡特征上调，BMP和Wnt等信号下调。CBD在三周内通过上调Atf2及其下游分子的表达，恢复了HSC的移植重建能力。

1、抗氧化是治疗骨髓放射损伤的主要策略

急性放射导致细胞大分子电离，诱发大量自由基产生。大量产生的活性氧分子（Reactive oxygen species，ROS）通过DNA损伤、凋亡、细胞周期阻滞、衰老、炎症等过程加剧骨髓损伤，即中医上认为的“火毒”和“气虚”。HSC在生理状态下处于相对低氧的环境，对ROS极为敏感。ROS水平的上升导致可致死的造血再生障碍。因此，从抗氧化角度出发，挖掘可防治骨髓放射损伤的药物具有重要意义。

2、CBD对急性放射损伤具有较好的防护效果，其机制与促进HSC干性恢复有关

CBD是植物大麻素的主要代表成分，在抗炎、镇痛、骨质疏松及癌症治疗中具有重要作用。该研究首先对CBD在8.5 Gy γ射线辐射下的整体防护效果进行了评估：接受8.5 Gy辐射的小鼠在三周内全部死亡。实验采用广谱细胞防护剂氨磷汀（WR-2721）作为阳性对照，该药物在辐射前0.5小时给药能使致死剂量辐射小鼠存活率提升至50%以上。

研究发现，CBD处理组小鼠的存活率与氨磷汀组相当，造血细胞及集落形成单位数量亦无明显差异。这些数据表明CBD对急性放射损伤的防护效果与氨磷汀相当，因此在高剂量放射治疗或突发核泄漏等临床场景中，CBD可作为一种强效辐射防护剂使用。

为比较CBD处理组与未处理组小鼠造血功能的动态恢复情况，作者采用6.0 Gy辐射构建急性放射损伤模型。三组小鼠在一个月观察期内均存活。后续流式细胞分析显示，虽然外周血细胞群未见差异，但从辐射后第二周开始，CBD处理组骨髓中的HSC和祖细胞数量较未处理组显著增加。竞争性移植实验证实了CBD处理组HSC的重建能力。在分析的各项指标中，仅DCFH-DA染色表征的氧化应激水平在早期时间点呈现组间差异，提示CBD可能通过缓解氧化应激来促进HSC干性恢复。

HSC与造血祖细胞的恢复模式颇具启示性：辐射后第三周起，上游细胞群（包括HSC和髓系祖细胞CMP）开始增强；而下游髓系祖细胞群（包括粒细胞-单核细胞祖细胞GMP和巨核细胞-红系祖细胞MEP）在第二周即出现加速恢复。淋巴祖细胞CLP的恢复模式与HSC和CMP相似。这些数据提示可能存在两个批次造血恢复：较早一批可能起源于髓系祖细胞阶段，较晚一批则源于具有髓系-淋巴系双向分化潜能的HSC。其中第一批次恢复的细胞起源机制值得进一步探究。

单细胞转录组技术在过去二十年已广泛应用于医学和生物学研究。凭借单细胞RNA测序在细胞群体精准鉴定方面的优势，作者从转录组层面识别出数量稀少的HSC。组间特征比对发现，CBD处理组的HSC再次显示出氧化应激缓解的特征。此外，单细胞数据还揭示了CBD处理组骨髓HSC的细胞周期增强、谱系分化促进及凋亡特征减弱等流式细胞术未能检测到的变化。作者推测这些细胞周期与凋亡状态的改变是氧化应激缓解的结果。结合流式数据，这些发现强有力地论证了抗氧化机制在减轻HSC辐射损伤中的核心作用。

3、Atf2是CBD诱导的HSC功能恢复的核心转录因子，可促进HSC功能恢复

单细胞数据显示，骨形态发生蛋白（Bone morphogenesis protein，BMP）和Wnt信号通路活性在辐射后降低，而CBD处理可恢复其表达水平。BMP和Wnt信号对HSC的生成与功能不可或缺。虽然SMAD介导的BMP信号被证明非HSC必需，但BMP II型受体在HSC中高表达，且BMP信号对成年HSC自我更新具有调控作用。Wnt信号通过分泌型配体与细胞表面受体结合启动，根据对β-连环蛋白转录激活因子的依赖性，可分为β-连环蛋白依赖型和非依赖型两类信号通路。

HSC的发育、稳态维持和分化同时受到β-连环蛋白依赖型和非依赖型信号的调控，且对Wnt信号的时序与剂量高度敏感。单细胞转录组捕获的HSC中，CBD处理可同时上调BMP和Wnt信号通路，提示这两条通路可能是CBD的重要作用靶点。

分子靶标对理解药物功效至关重要。激活转录因子2（Atf2）已被鉴定为包括炎症信号传导、细胞周期调控、氨基酸限制应答和糖基化等在内多种细胞过程关键基因启动子的调控因子。Atf2的完全缺失导致新生儿期致死性胎粪吸入综合征。迄今为止，除一项研究报道Atf2通过协调TCF1/LEF1促进造血系统恶性肿瘤外，关于Atf2在造血中的功能研究几乎空白。本研究首次阐明Atf2表达是生理性造血及CBD诱导HSC功能恢复的必要条件。

4、本研究的局限及待提升之处

作者们在原文讨论部分也承认，骨髓微环境细胞群在调控造血干/祖细胞的存活、静息、增殖与分化过程中起着关键作用。辐射损伤微环境细胞群会损害其分泌细胞因子和维持HSC最佳功能所需信号的能力。微环境群体产生的自由基和信号分子将持续损伤造血细胞群体，尤其是HSC。遗憾的是，由于转录组数据未能识别出微环境细胞群体，因此未能阐明微环境细胞群与造血干祖细胞间的相互作用机制，后续研究需优化骨髓分离与细胞收集方法。

大麻素受体1和2（CB1与CB2）在造血细胞中广泛表达，介导内源性大麻素对细胞存活、分化及生长等过程的调控作用。研究表明CBD对经典大麻素受体CB1/CB2亲和力较低，主要通过结合GPR55、TRPV受体和PPARγ来调节细胞内炎症过程。就本研究而言，以下机制仍需进一步阐明：ROS水平降低与Atf2上调的关联机制、Atf2表达与BMP/Wnt信号通路的调控关系，以及介导CBD诱导造血功能恢复的具体受体途径。

鉴于CBD广泛的临床应用前景，其给药途径与时间的选择至关重要。本研究采用腹腔注射方式在辐射暴露前后给药CBD，但该给药途径、时间点及安全性问题在急性放射损伤治疗中不容忽视。由于CBD水溶性较差，口服给药是目前临床应用中最常见的给药方式，静脉注射虽更适合急性适应症，但其临床应用安全性仍存隐忧。

此外，考虑到实际应用场景的多样性，探索在辐射暴露后给药CBD能否达到同等防护效果具有重要现实意义。在安全性方面，与具有精神活性的Δ9-THC不同，CBD不会导致致幻成瘾，其药物安全性已通过全面评估，因此已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于难治性癫痫的防治。尽管目前CBD的市场监管严格，但最大隐患在于其提纯工艺是否充分，以及是否存在其他有毒或成瘾性物质的污染。可以预见的是，CBD有希望成为常规治疗药物。

5、小结

CBD在中高剂量辐射所致骨髓损伤的预防方面展现出巨大潜力。由于目前尚无针对辐射造血损伤的特效药物，该研究为临床高剂量放疗、核泄漏紧急情况等场景下的急性放射防护策略提供了重要依据。该研究揭示的CBD抗辐射作用机制，也为急性放射暴露所致造血衰竭的预防提供了分子线索。未来针对Atf2等信号通路开展药物筛选，以及推进CBD在辐射防护领域的临床转化，仍需投入更多努力

文章转自《汉麻产业观察》公众号